We have demonstrated that introduction of 5-β-cholanic acid into low molecular weight hyaluronic acid oligosaccharide produces self-assembled nanoparticles with enhanced permeability to a tumor site in vivo. We have found that hyaluronic acid of molecular weight 16000 g/mol has appropriate injectable viscosity. For making self-assembled nanoparticles with the selected hyaluronic acid, the optimal degree of substitution value of cholanic acid was 14%, which was selected by considering the size and stability of nanoparticles after loading with paclitaxel. 30% paclitaxel was selected as the optimal feed amount to make the paclitaxel-loaded hyaluronic acid-cholanic acid nanoparticles. Importantly, the optimal formulation of paclitaxel-loaded nanoparticles showed less liver uptake than the reported formula, along with long circulation as well as tumor-site specific accumulation in the in vivo biodistribution study. In the antitumor efficacy study, the paclitaxel-loaded nanoparticles showed higher efficacy to inhibit tumor growth than a positive control in the breast cancer cell xenograft model.

본 연구에서는 저분자량의 히알루론산에 5-β-cholanic acid를 conjugation하여 in vivo에서 종양표적성이 있고 투과율이 증가된 자기집합 나노입자를 제조하였다. 주사용으로 적합한 점도를 갖는 히알루론산 분자량은 16000 g/mol이었으며, 자기집합 나노입자를 만들 수 있는 cholanic acid의 히알루론산에 대한 최적 치환율(degree of substitution)은 14% 였다. 최적화된 파클리탁셀의 feed amount를 구하기 위해 파클리탁셀이 봉입된 나노입자의 크기와 안정성을 비교하였고 그 비는 30%가 적합하였다. 파클리탁셀이 봉입된 나노입자를 사용하여 biodistribution을 조사한 결과 HA-CA 나노입자의 혈액 내 long circulation 특성과 생체 내 종양표적 특이성으로 인하여 기존의 나노입자보다 간으로 분포되는 양이 현저히 줄어들었다. 또한 유방암 xenograft 모델을 이용한 항암효율 측정에서도 파클리탁셀이 봉입된 나노입자는 양성대조군보다 종양성장을 더 많이 저해함을 보여주었다.

Keywords: hyaluronic acid oligosaccharide; self-assembled nanoparticle; paclitaxel; site specific delivery; antitumor efficacy