Article
  • Preparation and Characterization of Poly(ethylene glycol)-Doxorubicin/SPION Magnetic Nanoparticles for Cancer Therapy
  • Yugyeong Kim#, Seonmin Lee*,#, Danbee Kim*, Kangmin Noh, Keun Sang Oh, Sunghoon Cho**, Eunpyo Choi**,***, Kyu-pyo Kim*,† , and Kang Moo Huh

  • Dept. of Polymer Science and Engineering, Chungnam National University, 99 Daehakro, Yuseonggu, Daejeon 34134, Korea
    *Asan Medical center, Biomedical Research Center, 88, Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea
    **Medical Microrobot Center, Robot Research Initiative, Chonnam National University, Gwangju 61011, Korea
    ***Department of Mechanical Engineering, Chonnam National University, Gwangju 61186, Korea

  • 암 치료를 위한 Poly(ethylene glycol)-Doxorubicin/SPION 자성 나노입자의 제조 및 특성분석
  • 김유경# · 이선민*,# · 김단비* · 노강민 · 오근상 · 조성훈** · 최은표**,*** · 김규표*,† · 허강무

  • 충남대학교 고분자공학과, *서울아산병원 의생명연구소, **전남대학교 로봇연구소 마이크로의료로봇센터, ***전남대학교 기계공학부

Abstract

In this study, an amphiphilic polymer-drug conjugate was synthesized by chemical conjugation of a hydrophilic polymer poly(ethylene glycol) (PEG) with a hydrophobic anticancer agent, doxorubicin (DOX), to prepare magnetic nanoparticles for cancer diagnosis and therapy. The amphiphilic PEG-DOX polymer could self-assemble in the aqueous solution to form nanoparticles (NPs) and efficiently encapsulated superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) with high loading capacity and loading efficiency. The resulting SPION encapsulated PEG-DOX (PEG-DOX/SPION) NPs were observed to have an average size of ~100 nm with a narrow and unimodal size distribution and demonstrated the characteristic of MR contrast agent from the phantom experiments. In the toxicity assessment, PEG-DOX/SPION NPs showed lower toxicity than pristine DOX, and no mortality was detected at the maximum MTD. As a result, these magnetic NPs with high contents of DOX and SPION could be utilized as a theragnostic formulation for efficient cancer diagnosis and therapy, due to their diverse potential capacities properties, such as low toxicity, MR imaging character, passive and magnetic targeting properties, and so on.


Keywords: 본 연구에서는 친수성 poly(ethylene glycol)(PEG)와 소수성 항암제인 독소루비신(DOX)의 화학적 결합에 의해 합성된 PEG-DOX conjugate를 이용하여 암 진단 및 치료가 가능한 자성 나노입자를 제조하고자 하였다. 양친매성 PEG-DOX는 수용액 내에서 자기조립 특성을 보이고, 10 nm 내외의 자성 나노입자(SPION)에 대해 높은 봉입능 및 봉입률을 보였다. 제조된 PEG-DOX/SPION 나노입자는 ~100 nm의 균일한 사이즈 분포를 가지며 phantom 실험을 통해 조영제로서의 가능성을 확인하였다. 세포독성평가에서 DOX에 비해 낮은 독성을 보였고 최대내성용량 (MTD) 평가실험에서 사망 개체가 발생하지 않았다. 결과적으로, 고함량의 항암제와 SPION으로 구성된 본 나노입자 시스템은 낮은 독성, MR 조영 특성, 수동적 및 자성 표적화능 등 다양한 생기능성을 기반으로 암 진단 및 치료에 유용한 테라그노스틱 제형에 응용될 수 있을 것으로 기대한다.

Keywords: polymer-drug conjugate, PEG, doxorubicin, SPION, cancer diagnosis and therapy

서 론

암을 극복하기 위해 다양한 치료법이 발전하고 있지만 최근 까지도 방사선 치료와 항암 화학 요법이 주를 이루고 있다.1 항암제를 이용한 화학요법의 암 치료는 주로 암과 정상 세포의 혈관 내피 세포들의 구조 차이에 의존하며, 기존 항암제의 경우 대부분 난용성 약물이며 비 특이적으로 체내에 분포하여 부작용을 유발한다.2 특히 독소루비신은 유방암, 난소암, 위암 및 여러 암 종에 효과적인 안트라사이클린계 항암제로 널리 사용되고 있지만, 사용 용량에 따른 심장 독성 등의 여러 부작용으로 사용에 제한이 있어 왔다.3-5 따라서 약물의 효능을 향상시키고 부작용을 줄일 수 있는 고분자/약물 컨쥬게이트(polymer-drug conjugate), 리포좀(liposome), 고분자 마이셀(polymeric micelle) 등 다양한 나노입자(nanoparticle) 제형들이 개발되고 있다.6-8
친수성 고분자와 소수성 약물의 화학적 결합을 통해 얻어지는 고분자-약물 컨쥬게이트는 수용액 내 자기조립 특성에 기반한 나노입자 형성이 용이할 뿐 아니라, 소수성 약물의 수용해도 및 분산성을 향상시킬 수 있다.9 또한 혈액 내 체류시간을 늘려줌으로써 암 조직으로의 전달을 용이하게 해줄뿐만 아니라, 약물의 독성 및 부작용을 감소시킨다.10 약물과의 컨쥬게이션을 위해 사용되는 고분자로는 헤파린, 알부민, 키토산 등의 천연 고분자와 poly(ethylene glycol)(PEG), poly(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide) 등의 합성 고분자가 있다.9,11,12 특히 페길화(PEGylation)에 사용되는 PEG는 생체적합성이 뛰어나고 단백질과 같은 생체 분자와의 결합 및 흡착억제 효과로 체내 안정성 및 표적화능이 우수한 나노입자 제조에 사용되고 있다. 다양한 약물들의 효능 개선이 PEG 컨쥬게이션을 통해 이루어지고 있으며, PEG-Intron, Krystexxa, Pegasys 등 상용화된 제품도 다수 있다.13
Kataoka 그룹에서는 PEG 블록 공중합체에 DOX를 결합시켜 만든 나노입자가 우수한 수용해도와 재분산성을 가지며 혈청 알부민과의 상호작용을 줄여주고 생체 분포 시간과 치료효과를 향상시켜준다는 연구 결과를 발표했다.14 이외에도 PEG와 DOX를 펩티드나 pH 변화에 의해 분해되는 결합을 이용한 고분자-약물 컨쥬게이트에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.15-17 이러한 고분자 나노입자는 전신순환을 통한 EPR(enhanced permeability and retention) 효과에 기반하여 암조직으로의 선택적 전달 및 축적이 가능한 것으로 알려져 있으나, 표적화 효과에 있어서는 한계가 있는 것으로 보고되고 있다.18 최근에는 고분자 나노입자에 산화철과 같은 자성나노입자를 봉입하여 자기장을 통해 표적화 약물전달 효율을 향상시키는 연구가 진행되고 있다.19,20
산화철 나노입자(SPION)는 독특한 자기적 특성과 높은 생체적합성으로 바이오이미징, 약물전달시스템, 세포 및 단백질의 분리 등 다양한 바이오메디컬 분야에 폭넓게 활용되고 있으며, 최근 진단 및 치료가 동시에 가능한 테라그노시스(theragnosis)용 나노제형에 유용하게 사용되고 있다.21 SPION은 자기장에 의한 표적화 치료가 가능하며 자기공명영상(MRI)을 통한 암 진단뿐만 아니라 외부에서 국부적으로 가해진 자기장과 EPR 효과에 의해 암 부위에 특이적으로 축적시킬 수 있어, 이를 통한 암 세포 내로의 효율적인 항암제 전달은 항암효과를 증가시킬 수 있고, 전신 부작용을 감소시킨다.22-24
본 연구에서는 친수성 고분자인 PEG와 소수성 항암제인 독소루비신의 화학적 결합을 통해 양친매성 PEG-DOX 컨쥬게이트를 합성하고, 자기조립을 통해 SPION을 효율적으로 봉입하여 다기능성 자성 나노입자(PEG-DOX/SPION NPs)를 제조하였다. 제조된 PEG-DOX/SPION NPs의 물리화학적 특성과 MR 조영제로서의 가능성을 확인하고, MTT assay를 통한 생체 외 세포 독성평가와 최대내성용량 결정을 위한 일반독성평가를 수행하였다.

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  • Frequency : Bimonthly(odd)
    ISSN 0379-153X(Print)
    ISSN 2234-8077(Online)
    Abbr. Polym. Korea
  • 2022 Impact Factor : 0.4
  • Indexed in SCIE

This Article

  • 2018; 42(6): 1059-1067

    Published online Nov 25, 2018

  • 10.7317/pk.2018.42.6.1059
  • Received on Jul 10, 2018
  • Revised on Aug 6, 2018
  • Accepted on Aug 7, 2018

Correspondence to

  • Kyu-pyo Kim*, and Kang Moo Huh
  • Dept. of Polymer Science and Engineering, Chungnam National University, 99 Daehakro, Yuseonggu, Daejeon 34134, Korea
    *Asan Medical center, Biomedical Research Center, 88, Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea

  • E-mail: kkp1122@amc.seoul.kr, khuh@cnu.ac.kr
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